Jego pierwsze dzieło architektoniczne, które od razu zapewniło mu sławę, stanęło na pograniczu dwóch epok ? gotyku i renesansu. Jemu to bowiem powierzono ukończenie rozpoczętej pod koniec XIII wieku gotyckiej katedry florenckiej Santa Maria de! Fiore. Brakowało jej jeszcze ogromnej kopuły, przewidzianej na skrzyżowaniu dwóch naw świątyni ? głównej i poprzecznej. Brunelleschi teoretycznie opracował nowy, nie znany i nie stosowany dotychczas system konstrukcji kopuły. Jej czasza została mianowicie zaprojektowana przezeń jako podwójna, a wewnętrzne powiązania między obiema jej powłokami oraz specjalny układ bloków kamiennych, z których je zbudowano, umożliwiły Brunelleschiemu pomyślną realizację jego zamierzenia. Dokonał tego w latach 1420?1436, przy użyciu niewielkich rusztowań,  zawieszanych kolejno coraz wyżej  wewnątrz kopuły. Był to wprawdzie jedynie renesansowy fragment budowli gotyckiej, niemniej jednak ogromna kopuła zapanowała nad całą Florencją, przyzwyczaiła oczy jej mieszkańców do jednej z form nowego stylu i pomogła w jego rozpowszechnieniu. Pierwszym dziełem Brunelleschiego w całości i na wskroś renesansowym, od którego rozpoczyna się styl odrodzenia w architekturze, był wzniesiony przezeń we Florencji w „latach 1419?1421 tzw. Spedale degli Innocenti ? przytułek dla dzieci, jeden z pierwszych tego rodzaju zakładów w Europie. Ten skromny budynek o powściągliwej, pełnej umiaru architekturze otwiera się na plac miejski loggią, czyli arkadowym krużgankiem, w którym smukłe delikatne kolumny o korynckich głowicach podtrzymują proste półkoliste arkady. Takiego wdzięku, jaki Filippo Brunelleschi umiał nadać owym kolumnom i arkadom, nie miały ich starożytne wzory rzymskie.