Nieco później założono misję franciszkańską (1511) i dominikańską (1515), następnie na K. przybyli jezuici (1566) i przedstawiciele innych zakonów, w tym również żeńskich, które zajmowały się gł. działalnością charytatywną. W 1513 na K. trafił B. de Las Casas, który rozpoczął walkę w obronie tubylczej ludności. W 1522 założono diecezję Santiago de Cuba (od 1803 archidiecezja). Obchodzone od XVI w. na K. święta Bożego Ciała miały bogatą oprawę muz., towarzyszyły im tańce i maskarady (muzykę rel. rozpowszechniali w Ameryce Środk. zakonnicy, zwł. franciszkanie). Od 1521 K. wchodziła w skład prowincji Santo Domingo wicekrólestwa Nowej Hiszpanii. Już pod koniec 1. poł. XVI w. ludność indiańska na K. została niemal całkowicie wyniszczona; na jej miejsce od 1526 sprowadzano murzyńskich niewolników z Afryki, którzy przynieśli ze sobą tradycyjne wierzenia religijne.W wyniku połączenia religii afryk. z katolicyzmem i kulturą eur. powstał na tym terenie afroamerykański synkretyzm (santería). W XVIII w. ukształtował się system wielkich niewolniczych plantacji trzciny cukrowej; w końcu XVIII w. niewolnicy stanowili ponad 30% mieszk., a ludność murzyńska i mulacka ogółem ponad 51%; w XIX w. dochodziło do licznych buntów niewolników (m.in. 1843), w latach 70. zaniechano ich sprowadzania.